皮膚惡性腫瘤邊界方法研究進展

 論文欄目:惡性腫瘤論文     更新時間:2019/12/6 14:37:54   

摘要:皮膚惡性腫瘤的首選治療方式是手術切除,精準確定邊界對于徹底切除腫瘤、?;そ】底櫓哂兄匾庖?。本文綜述了目前常用的判斷皮膚惡性腫瘤邊界的方法,包括外科醫生視觸判斷、術前術中病理學檢測、莫氏手術、影像學檢查等,也對反射共聚焦顯微鏡、光學相干層析成像、近紅外熒光成像等處于試驗探索中的新方法進行了歸納總結。

關鍵詞:皮膚惡性腫瘤;腫瘤邊界;手術范圍

皮膚惡性腫瘤包括皮膚基底細胞癌、鱗狀細胞癌、乳外Paget's病、黑色素瘤、隆突性皮膚纖維肉瘤等,手術徹底切除是目前治療該類疾病的最普遍手段[1]。而此類腫瘤多發生于頭面部、四肢等重要功能和形象部位,明確腫瘤邊界以便盡可能少地切除腫瘤周邊健康組織,對患者生理和心理的復健具有重要意義。隨著腫瘤學、組織病理學和影像學、分子生物學、計算機科學的迅猛發展,腫瘤邊界的確定逐步邁向精準階段。筆者結合既往文獻報道、臨床工作實際和最新研究方向,對皮膚惡性腫瘤邊界的確定方法作一綜述。

1外科醫生的視觸判斷

皮膚惡性腫瘤一般肉眼可見,并可以觸摸到大小、質地、層次、活動度,便于視診觸診判斷。外科醫生依據臨床經驗作出腫瘤性質和邊界的判斷,并結合不同腫瘤類型和部位,適當擴大切除范圍。該方法直觀、便捷、操作性強,是目前最傳統、應用最廣泛的方法。但是該方法過度依賴術者的經驗,主觀性強,部分腫瘤呈蟹足樣生長或存在衛星灶,單純擴大切除范圍破壞性巨大,而且可能依然無法切除徹底。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)2018版指南指出[2],對于低危的皮膚基底細胞癌(軀干和四肢部<20mm,頰部、額部、頭皮、頸、脛前<10mm,邊界清晰,原發,結節型或淺表型),推薦擴大4mm切除;對于高危的皮膚基底細胞癌(軀干和四肢部≥20mm,頰部、額部、頭皮、頸、脛前≥10mm,面中部、眼瞼、眶周、鼻、唇、耳及周圍、顳部、生殖器、手足,邊界不清,復發,既往放療,免疫抑制患者,侵襲性生長,伴有神經周圍浸潤),需要更寬的臨床切緣(具體未給出),并建議在關閉創面前必須行手術切緣評估。針對皮膚鱗狀細胞癌,NCCN2018版指南指出[3],直徑<2cm的邊緣清晰的鱗癌病灶,擴大4mm切除,在超過95%的病例中能實現完整切除腫瘤;直徑>2cm的低危病灶,切緣寬度需達到6mm,才可在95%的病例中獲得組織學干凈的切緣;對于高危部位(頭皮、耳、眼瞼、鼻、唇)或伴有其他高危特征(組織學分級≥2,侵犯皮下組織)的皮膚鱗狀細胞癌,直徑<1cm、1~1.9cm以及≥2cm的病灶分別需要至少4mm、6mm以及9mm寬的切緣。針對乳外Paget's病,有研究報道,切緣與病灶的距離(<1cm與≥1cm)對是否復發沒有明顯影響[4];也有研究推薦,對初次治療的表皮內外陰Paget's病應切除病灶至筋膜層,切緣距病灶2cm[5]。針對惡性黑色素瘤,NCCN建議對于原位癌推薦的臨床切緣為0.5~1.0cm;腫瘤厚度≤1.0mm者,推薦切緣為1.0cm;厚度1.0~2.0mm者,推薦切緣為1~2cm;厚度2.0~4.0mm者,推薦切緣為2.0cm;厚度>4mm者,推薦切緣為2cm(切除建議是基于術中測量的臨床邊緣,而不是病理學測量的邊緣)[6]。另外,切緣可根據解剖或功能方面的個體化考慮而做出調整。由于黑色素瘤易向淋巴結擴散,所以淋巴結的檢查和清掃極為重要,前哨淋巴結是評估患者生存和預后的最重要指標。針對隆突性皮膚纖維肉瘤,由于其不規則生長,單純的擴大切除效果并不理想。一項研究發現,在原發腫瘤周圍擴大1cm切除,微觀腫瘤殘留率為70.7%;擴大2cm,微觀腫瘤殘余率為39.7%;擴大3cm,殘余率為15.5%;擴大5cm,殘余率為5.2%;即使擴大10cm切除,也無法清除某些腫瘤的微觀病灶[7]。一篇系統回顧匯總擴大切除后的復發率為7.3%[8]。NCCN指南建議實施至少2cm寬切緣的擴大切除術,并檢查肌筋膜或骨膜來確定是否達到病理學無瘤切緣[9-10]。

2術中腫瘤邊緣取樣冰凍組織病理學檢查

在切除腫瘤后、閉合或修補創面前,確定沒有腫瘤的殘存是至關重要的。冰凍組織病理學檢查能夠在術中短時間內提供細胞水平的性質判定,在無法開展莫氏(Mohs)手術或不適合Mohs手術的情況下,是術中評估腫瘤是否切除徹底的重要方法。一項納入150個鱗癌和基底細胞癌病理的研究證實,冰凍切片與作為金標準的常規永久切片相比,準確率在97.7%[11]。除HE染色外,一些特殊抗體染色可以在復雜病例或周圍炎癥影響的病例中標記腫瘤細胞。如廣譜細胞角蛋白抗體AE1/AE3、MNF116和AE1/AE3+PCK26用于標記基底細胞癌的邊緣;MART-1和HMB-45用于黑色素瘤的邊緣分析[12-14]。但是也有研究報道,對于通過冰凍切片分析確定切緣陰性的皮膚鱗癌,永久石蠟切片分析發現有10%-20%為切緣陽性。冰凍檢查不準確主要是由于外科醫生術中取樣誤差,病理技師切片取樣誤差,冰凍切片本身的準確性誤差,病理醫生診斷偏差或無法診斷[14]。

3莫氏(Mohs)手術

Mohs顯微手術是一種保留組織的精確皮膚腫瘤清除方法。Mohs手術對于不對稱生長、偏心生長的腫瘤邊界的確定具有重要意義;還可以最大限度地保留正常組織,有較為滿意的美容和功能結果,特別適合于頭面頸部等形象部位。根據NCCN2018版指南[2-3],Mohs手術是治療高危皮膚鱗癌、高?;紫赴┑氖籽⊥飪萍際?,因為其能在術中對100%的切緣進行分析評估。其流程主要包括切除標記病灶、切取創面四周及基底的薄層組織、病理切片制作和判讀、陽性部位再次擴大切除、直至切片陰性、創面關閉。經過Mohs手術治療的鱗癌治愈率達到96%(原發)和77%(復發),基底細胞癌的5年復發率為1.0%(原發)和5.6%(復發),原發隆突性皮膚纖維肉瘤復發率為1.1%[2-3,8,15]。但是,Mohs手術需要病理醫生術中配合;手術時間大大延長,特別是如果制作永久石蠟切片耗時更長,需要短期內多次手術;對于大的、廣泛的、涉及過深結構(如骨骼、腮腺等)的腫瘤或不能使用局麻的患者,實施Mohs手術較困難[16]。

4活檢標圖

對于一些范圍較大、可能存在衛星灶的皮膚惡性腫瘤,如乳外Paget's病,或不能接受Mohs手術的患者,以及無法開展Mohs手術的醫療機構,采用圍繞腫瘤進行活檢、標出活檢陰性圖,可以幫助在術前確定腫瘤邊界的大致范圍?;玖鞒倘縵?,從病變中央向四周畫數條放射線,在放射線上取病變肉眼邊界以外的1cm、2cm的點進行病理活檢,如果病理結果提示某點為陽性,則在該放射線方向上進一步擴大至3cm點、4cm點再次活檢,直至陰性結果。將距肉眼邊界最近的陰性點互相連接,作為腫瘤的切除范圍。一項納入17例乳外Paget's病共107個活檢方向的日本研究表明,有8例的術后切緣可以觀察到Paget細胞,但是只有1名患者出現腫瘤復發(隨訪期為10~75個月),復發率為5.9%,低于Mohs手術和擴大切除的平均復發率(分別為16%和33%~60%)[17-18]。該方法的優勢在于操作簡便、易于執行,導致的并發癥較少,且復發率與Mohs手術相當。不足之處在于方法尚未形成規范,具體應檢查多少個方向、相鄰活檢點的距離是多少、術后切緣病理發現少量散在的腫瘤細胞是否應另行切除等問題,仍需進一步研究。另外,對于病變肉眼邊界不清楚、周圍皮膚不佳的情況,可能需要多次活檢。

5影像學檢查

計算機斷層掃描(CT)對于評估腫瘤的范圍、是否侵襲破壞骨質、突破眼眶、淋巴結分期等方面具有重要意義。與MRI相比,它可以在幾十秒內提供頭頸部的1.25mm薄層掃描,對金屬儀器或植入物沒有影響,而且成本較低,但它的電離輻射對胎兒和兒童具有潛在威脅[19-20]。磁共振成像(MRI)具有更高的分辨率,是軟組織成像的首選方式,經常用于評估腫瘤是否浸潤至脂肪層、肌層,敏感度甚至優于超聲[21-23]。筆者團隊通過對比觀察MRI、腫瘤標本、病理切片發現MRI對腫瘤主體邊界顯示準確,對突破主體邊界、向遠端浸潤的散在、小范圍瘤體也具有良好的提示作用[24]。而且MRI還是評估腫瘤是否侵襲神經或沿神經蔓延的最敏感成像方式[21]。但是,MRI成像范圍與腫瘤實際大小的確切關系、高場強MRI(4T、7T)在腫瘤方面的應用等課題仍有待進一步研究[20]。超聲和超聲引導下穿刺活檢對于評估腫瘤是否發生轉移具有較高的敏感度和特異度。高頻超聲已經開始用于評估原發性非黑色素瘤皮膚癌的形態和深度。超聲檢查無創、無痛、操作簡便、儀器便攜,但超聲高度依賴操作者的技術和水平,對一些深層次病變探查效果一般[19-20]。正電子發射斷層掃描(PET)對高代謝腫瘤的淋巴結轉移的敏感性和特異性最高,分別為90%~97%和94%~99%[25]。術后復發的腫瘤由于纖維化和正常解剖結構改變,可能使CT或MRI掃描的結果模糊不清,而通過PET可以檢測到復發的、代謝活躍的病變組織[20]。但是它對生長緩慢的腫瘤,如基底細胞癌效果一般[19]。

6皮膚鏡與反射共聚焦顯微鏡聯合使用

激光反射共聚焦顯微鏡的原理是低功率激光照射不同折射率的組織微結構,反射不同光線,再根據成像對比度,對組織良惡性進行判斷。成像深度在250~350μm,水平分辨率在0.5~1μm,垂直分辨率為3~5μm,與組織病理切片類似[26-27]。該方法適用于非侵襲性皮膚腫瘤的邊界判斷;對于非色素性基底細胞癌等淺表腫瘤的邊界確定的準確性高;術前使用可以提前確定手術切除范圍。操作流程一般為,皮膚鏡確定病變邊界后擴大約2mm切開皮膚,反射共聚焦顯微鏡觀察切口情況,如果切口陰性(切緣2mm以內沒有腫瘤特征)則沿該線繼續切除,若切口為陽性則擴大切除范圍[28]。不足之處在于,如果病變組織較大、切緣需要全面評估,則必須沿初步確定的切口逐個視野進行掃描觀察,時間將會大大延長;切口出血會影響成像效果;成像深度有限,侵襲超過真皮的腫瘤將無法成像;只能評估垂直方向上的切緣,不能評估基底部。

7光學相干層析成像

光學相干層析成像(OCT)的基本原理是不同組織細胞微結構產生不同的背向散射光,通過數據處理增加對比度,獲得不同組織結構。該技術能夠提供皮膚>1mm以深的微結構,如表皮真皮連接、汗管等,橫向分辨率<7.5μm[29]。該技術目前主要用于診斷和監測非黑色素瘤皮膚癌,并已經建立了基底細胞癌的OCT診斷標準[30-31]。該項技術的優點包括無創,實時,準確率高。使用OCT診斷的準確率為87.4%,而臨床評估的準確率為65.8%,皮膚鏡的準確率為76.2%[32]。部分文獻報道,OCT對于基底細胞癌診斷的特異性為75%,靈敏度為96%。此外,動態OCT能夠監測淺表和真皮深層的血管,可用于區分皮膚腫瘤和炎癥性皮膚病,或比較痣與黑色素瘤中的脈管系統的差異,可能有助于黑色素瘤的早期診斷[29,33]。該技術也存在一些缺點:分辨率有限,無法觀察細胞結構;為獲得垂直和正面視圖的組合等更重要的信息,需要在6mm×6mm區域中進行高達120次的掃描;相比于皮膚鏡,OCT對其他皮膚腫瘤的診斷標準還不夠完善,在腫瘤邊界確定方面的研究更少,需要進一步探索[29-30,32-33]。

8近紅外熒光成像技術

近紅外熒光成像技術的基本原理是近紅外熒光染料與靶組織上的肽、抗體或糖等基團化學耦合或通過毛細血管滲漏作用進入存在細胞膜缺陷的腫瘤細胞內,在近紅外光(波長為750~900nm)的激發下產生熒光,經光譜儀觀測或被傳感器收集成像[34-35]。目前經美國食品和藥品管理局批準的唯一可注入人體的近紅外熒光染料是吲哚菁綠,它沒有受體特異性,術前將其注射入患者體內,通過血管和淋巴管的壓力,擴散至腫瘤內。該方式可以術中實時進行監測,既可以做在體成像、腫瘤原位顯影,也可以做離體成像;成像深度較大,可以達到5~10mm;腫瘤組織產生的熒光被傳感器收集后,可以進行量化,與本底進行更精確的對比分析。但因吲哚菁綠沒有受體特異性,所以熒光不會優先富集于腫瘤組織內;觀察需要暗場,不利于術中觀測;成像精細度一般,實驗中最高分辨率為1mm;對于炎癥性改變、淋巴水腫、病毒感染等可能產生假陽性結果[34-36]。

9結語

精準確定腫瘤的邊界在腫瘤治療中至關重要。通過醫生視觸判斷、參考指南擴大切除的方法,簡單粗糙、準確性差、破壞性大,但最易操作,是臨床上最常用、最基本的方法?;羆轂暉?、冰凍病理學檢查、Mohs手術均可以提供細胞水平的性質判斷,但需要病理醫生的配合協作,可根據腫瘤種類、患者耐受度、手術時限、病理學科能力進行選擇。術前的CT掃描、MRI掃描、超聲等方法早已用于測量腫瘤的大小、位置、侵襲情況等,但對腫瘤形態的精細重建還遠遠不夠,隨著高分辨率CT、高場強MRI、高頻超聲的開發應用,成像分辨率將進一步提高。術中的反射共聚焦成像、光學相干層析成像、近紅外熒光成像等技術,作為多學科交叉的新技術剛剛應用于皮膚腫瘤手術,給傳統的手術方式增加了新理念,也為手術醫生增加了一副“火眼金睛”,不過成像的特異性、精確性有待提高。

作者:姜偉乾 陶然 韓巖 單位:解放軍總醫院第一醫學中心

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